1. Tổng quan

Tổn thương thần kinh trung ương (TKTW) do hóa trị liệu là biến chứng thường gặp, đặc biệt ở người bệnh huyết học trẻ em. Cơ chế liên quan đến độc tính trực tiếp hoặc gián tiếp của thuốc, rối loạn vi tuần hoàn, viêm và đáp ứng miễn dịch bất thường. Các biểu hiện có thể dao động từ rối loạn nhận thức nhẹ (“chemobrain”) đến hội chứng não chất trắng, hội chứng bệnh não sau có hồi phục (PRES), co giật, đột quỵ hoặc di chứng thần kinh lâu dài. Tỷ lệ mắc rối loạn nhận thức sau hóa trị ở nhóm bệnh nhân huyết học dao động từ 20-40%, đặc biệt cao ở người bệnh điều trị các phác đồ liều cao hoặc phối hợp nhiều thuốc như methotrexate, cytarabine, kể cả các thuốc mới như brentuximab vedotin và blinatumomab [7].

2. Cơ chế bệnh sinh

2.1. Tổn thương cấu trúc và chất trắng trực tiếp

Cơ chế độc tính TKTW ban đầu bao gồm việc hóa trị liệu tấn công trực tiếp vào các thành phần tế bào của não. Nhiều hóa chất, bao gồm Methotrexate (MTX), Cisplatin, Cytarabine, và 5-Fluorouracil (5-FU), đã được chứng minh là nhắm mục tiêu vào tế bào tiền thân thần kinh và tế bào thần kinh đệm ít nhánh (oligodendrocytes), ngay cả khi chúng phân chia chậm hoặc không phân chia [8, 10, 12]. Sự tổn thương các quần thể tế bào tiền thân thần kinh ở vùng mầm của TKTW được xác định là một trong những cơ chế then chốt gây ra các tác động độc thần kinh kéo dài [11]. Tổn thương cấu trúc thường biểu hiện dưới dạng bệnh chất trắng não nhiễm độc (toxic leukoencephalopathy), một tình trạng đặc trưng bởi những thay đổi sâu rộng trong chất trắng, được quan sát bằng hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) dưới dạng các vùng tăng tín hiệu T2/FLAIR và mất thể tích nhu mô não. MTX có thể gây độc TKTW thông qua tổn thương thần kinh trực tiếp hoặc thông qua rối loạn cân bằng nội môi folate của TKTW [2, 12]. 5-FU khi dùng toàn thân, có thể gây ra hội chứng hủy myelin chậm [3].

2.2. Viêm thần kinh và rối loạn chức năng hàng rào máu não

Một cơ chế quan trọng khác là viêm thần kinh, được cho là trung tâm trong bệnh sinh của bệnh não do hóa trị liệu. Hóa trị liệu (ngay cả những thuốc không dễ dàng vượt qua hàng rào máu não) có thể gây độc gián tiếp bằng cách kích hoạt giải phóng các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1β, và IL-6 ở ngoại vi [14]. Các cytokine này có thể vượt qua hàng rào máu não và làm rối loạn cân bằng nội môi thần kinh. Viêm nhiễm và các cytokine có thể phá vỡ hàng rào máu não, làm tăng tính thấm của hàng rào máu não bằng cách làm rối loạn các cấu trúc nối chặt như Claudin-5 và Occludin trong các tế bào nội mô mạch máu não [13]. Sự phá vỡ hàng rào máu não cho phép các chất độc tế bào và cytokine ở ngoại vi thâm nhập và làm tăng độc tính TKTW [10].

2.3. Stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể

Stress oxy hóa là một cơ chế bệnh sinh quan trọng của tổn thương não liên quan đến hóa trị liệu. Nó gây ra bởi sự mất cân bằng giữa việc sản xuất các gốc tự do (ROS) và khả năng bảo vệ chống oxy hóa của cơ thể. Rối loạn chức năng ty thể, nguồn sản xuất ROS chính, được coi là trọng tâm của bệnh não do hóa trị liệu [5, 14]. Cisplatin, một tác nhân gây độc thần kinh, khả năng liên kết cao với DNA ty thể (mtDNA) và protein kênh anion phụ thuộc điện áp (VDAC). Sự liên kết này gây ra phản ứng ROS ty thể, góp phần vào độc tính tế bào và suy giảm nhận thức [10]. Hơn nữa, việc hóa trị liệu gây tổn thương DNA sẽ hoạt hóa quá mức enzyme sửa chữa DNA như PARP1, làm tiêu hao nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), một phân tử quan trọng cho năng lượng tế bào và sửa chữa DNA, dẫn đến rối loạn chức năng ty thể [5]. Doxorubicin cũng gây ra stress oxy hóa và làm nitrat hóa enzyme superoxide dismutase (MnSOD) trong TKTW [14].

2.4. Rối loạn chức năng hồi hải mã và yếu tố nguy cơ

Nhiều tác động sinh lý bệnh tập trung tại hồi hải mã, một khu vực quan trọng cho việc học tập và trí nhớ [3, 10]. Hóa trị liệu, đặc biệt là MTX và 5-FU, có liên quan đến việc giảm đáng kể sự sinh thần kinh trong hồi hải mã. Sự suy giảm này được coi là nguyên nhân chính gây ra suy giảm nhận thức kéo dài. Ngoài ra, MTX có thể làm giảm mật độ mạch máu hồi hải mã. Các nghiên cứu cũng cho thấy tổn thương TKTW do hóa trị liệu trong bối cảnh lão hóa nhanh, cho rằng sự thay đổi cấu trúc và chức năng não do hóa trị có thể đẩy nhanh quá trình lão hóa, đặc biệt ở những người bệnh có dự trữ nhận thức thấp [10, 12].

Cuối cùng, các biến thể gen (polymorphisms) có thể làm tăng tính dễ bị tổn thương của người bệnh. Các yếu tố di truyền như APOEε4 (Apolipoprotein E epsilon 4) , COMT (Catechol-O-Methyltransferase), và các gen liên quan đến chuyển hóa MTX như MTHFR (Methylenetetrahydrofolate Reductase), GGH (Gamma-Glutamyl Hydrolase) có thể thay đổi nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của độc tính thần kinh. Nồng độ homocysteine cao trong huyết thanh và tỷ lệ MTX/leucovorin cao trong huyết tương cũng là các yếu tố liên quan đến tăng nguy cơ độc tính thần kinh [5, 9, 14].

3. Một số thể lâm sàng tổn thương TKTW do hóa trị liệu

3.1. Suy giảm chức năng nhận thức (chemobrain)

Tổn thương phổ biến nhất và được nghiên cứu rộng rãi nhất là suy giảm chức năng nhận thức, thường được gọi là "chemobrain" [2, 6, 14]. Đây là một tác dụng phụ nổi bật, có thể ở mức độ nhẹ khó nhận biết đến nghiêm trọng, và ảnh hưởng tiêu cực đến các hoạt động sinh hoạt hàng ngày của người bệnh. Các vấn đề nhận thức này có thể kéo dài hàng tháng hoặc hàng năm sau khi ngừng điều trị. Các lĩnh vực nhận thức thường bị ảnh hưởng bao gồm: trí nhớ, học tập, khả năng lập kế hoạch và kiểm soát hành vi, tốc độ xử lý, và các khả năng ngôn ngữ cao cấp hơn như khả năng gọi tên [6, 8]. Một số thuốc gây ra suy giảm nhận thức bao gồm MTX, 5-FU, cyclophosphamide, doxorubicin, tamoxifen, paclitaxel, docetaxel, và thiotepa [6, 8].

3.2. Bệnh lý não chất trắng (leukoencephalopathy)

Bệnh lý chất trắng chậm (delayed leukoencephalopathy) có thể xuất hiện muộn, từ vài tháng đến vài năm sau khi hoàn tất hóa trị liệu, và trên MRI (FLAIR-weighted) có thể thấy tăng tín hiệu chất trắng lan tỏa cùng với sự mất thể tích nhu mô não [9, 12]. Về mặt lâm sàng, tổn thương này có thể không có triệu chứng, hoặc dao động từ suy giảm nhận thức nhẹ đến sa sút trí tuệ tiến triển kèm theo thất điều, thay đổi ý thức, co giật và khiếm khuyết thần kinh khu trú [12]. Sự xuất hiện của bệnh lý chất trắng có liên quan một phần đến tổng liều tích lũy của thuốc (ví dụ: MTX) và việc xạ trị sọ trước đó. MTX liều cao toàn thân là một ví dụ điển hình gây ra bệnh lý chất trắng cấp tính, bán cấp hoặc mạn tính. Bệnh lý chất trắng hoại tử lan tỏa (disseminated necrotizing leukoencephalopathy) đặc biệt đáng chú ý ở những người bệnh lymphoma TKTW nguyên phát sau khi điều trị bằng MTX liều cao kết hợp với xạ trị toàn bộ não [12].

3.3. Hội chứng bệnh não sau có hồi phục (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES)

Hội chứng Bệnh não sau có hồi phục là một tình trạng lâm sàng cấp tính đặc trưng bởi đau đầu, co giật, thay đổi trạng thái tâm thần và rối loạn thị giác (bao gồm mù vỏ não). Hội chứng này thường liên quan đến tăng huyết áp, mặc dù không phải luôn luôn, và có thể xuất hiện trước các triệu chứng thần kinh [1, 11, 12]. Trên MRI, PRES biểu hiện bằng các tổn thương tăng tín hiệu đối xứng trên chuỗi xung T2 và FLAIR, chủ yếu ở vùng vỏ não và dưới vỏ của thùy chẩm và thùy đỉnh, phản ánh phù mạch do thoát mạch. Nhiều tác nhân hóa trị liệu đã được báo cáo là nguyên nhân gây ra PRES, bao gồm MTX, cytarabine, cisplatin, cyclophosphamide, gemcitabine, paclitaxel, và các chất ức chế VEGF như bevacizumab [1, 4, 11, 12]. PRES cũng có thể xảy ra sau khi ghép tế bào gốc tạo máu, liên quan đến các thuốc dự phòng chống GvHD như cyclosporine [7, 11]. Điểm mấu chốt là PRES thường có khả năng hồi phục hoàn toàn trong vòng vài tuần sau khi kiểm soát huyết áp và ngưng hoặc giảm liều tác nhân gây bệnh. Mặc dù tổn thương thường là điển hình (ở thùy chẩm/đỉnh), nhưng các biểu hiện không điển hình (ở thùy trán, thân não, hạch nền hoặc có hạn chế khuếch tán) lại rất phổ biến (80.5% số ca trong một nghiên cứu ở trẻ em) [1].

3.4. Bệnh lý não cấp tính và bán cấp (Acute and Subacute Encephalopathy)

Bệnh lý não là một biến chứng TKTW phổ biến. Hội chứng cấp tính do MTX thường bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần và có thể hồi phục [9, 12]. Hội chứng bán cấp dạng đột quỵ, xảy ra trong vòng vài ngày đến vài tuần sau điều trị, được đặc trưng bởi thiếu sót thần kinh khu trú thoáng qua (<72 giờ), lú lẫn, và đôi khi là co giật. Độc tính thần kinh do MTX có thể là cấp tính hoặc mạn tính, bao gồm co giật, đau đầu, triệu chứng giống đột quỵ, rối loạn phát âm, mất ngôn ngữ, bệnh lý chất trắng não, và/hoặc bệnh lý tủy sống. Bệnh lý não do 5-FU biểu hiện trên hình ảnh học là các tổn thương tăng quang đa ổ thoáng qua, liên quan đến nồng độ amoniac huyết thanh tăng cao [9, 12].

3.5. Bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML)

PML là một bệnh lý hủy myelin có khả năng gây tử vong do tái hoạt hóa vi-rút John Cunningham (JC virus) [11]. PML được biết là liên quan đến các liệu pháp ức chế miễn dịch, bao gồm Fludarabine và các kháng thể đơn dòng. Các kháng thể đơn dòng chống CD20 như rituximab, ofatumumab, obinutuzumab, và chất liên hợp kháng thể-thuốc Brentuximab vedotin đã được ghi nhận gây tái hoạt hóa JC virus dẫn đến PML [15]. Chẩn đoán PML xác định thường yêu cầu xác nhận sự hiện diện của vi-rút JC trong dịch não tủy (CSF) bằng PCR hoặc sinh thiết não [15].

3.6. Bệnh lý tủy sống (myelopathy)

Hóa trị liệu nội tủy (tiêm kênh tủy) có thể gây tổn thương tủy sống. Tiêm kênh tủy MTX có thể dẫn đến bệnh lý tủy sống, đôi khi là tình trạng không hồi phục giống như thoái hóa kết hợp bán cấp ngay cả khi nồng độ vitamin B12 bình thường [4, 11]. Trên MRI, tình trạng này thường thể hiện là tăng tín hiệu T2 ở cột sau tủy sống, tạo ra hình ảnh "chữ V ngược" hoặc "dấu hiệu tai kangaroo". Ngoài MTX nội tủy, các thuốc khác được báo cáo gây bệnh lý tủy sống bao gồm cytarabine, cisplatin, carmustine, và thiotepa [4, 11]. Việc dùng MTX nội tủy cũng có thể dẫn đến bệnh lý đa rễ thần kinh thắt lưng cùng, đặc trưng bởi sự tăng quang sau tiêm dadolinium của các rễ thần kinh trước của chùm đuôi ngựa [4].

3.7. Huyết khối xoang tĩnh mạch não (Cerebral Venous Sinus Thrombosis - CVST)

Huyết khối xoang tĩnh mạch não là một biến chứng thần kinh có các triệu chứng không đặc hiệu, thường gặp ở người bệnh huyết học ác tính, đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (68.7% số ca trong một nghiên cứu). Huyết khối này thường xảy ra trong quá trình hóa trị giai đoạn tấn công [1]. Các tác nhân hóa trị liệu ảnh hưởng đến quá trình cầm máu, chẳng hạn như asparaginase, đã được tập trung nghiên cứu như một nguyên nhân gây ra huyết khối xoang tĩnh mạch não liên quan đến bạch cầu cấp dòng lympho. Chẩn đoán huyết khối xoang tĩnh mạch não thường được thực hiện bằng cách kết hợp MRI với chụp tĩnh mạch cộng hưởng từ (MRV) [1].

3.8. Co giật và đau đầu

Co giật và đau đầu là các biểu hiện lâm sàng của nhiều loại độc tính thần kinh do hóa trị liệu. Co giật có thể là một phần của hội chứng bệnh não cấp tính do MTX hoặc là triệu chứng chính của PRES [9, 12]. Đau đầu là một triệu chứng phổ biến liên quan đến PRES và cũng là biểu hiện thần kinh phổ biến nhất (lên đến 24%) đối với các chất ức chế Bcl-2 như Venetoclax. Các chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR inhibitors) cũng thường gây ra mệt mỏi là than phiền thần kinh phổ biến nhất, ảnh hưởng đến tới 90% bệnh nhân [15].

 

Hình: Độc tính thần kinh liên quan đến mục tiêu điều trị ung thư [15]

4. Dự phòng

Chiến lược dự phòng tổn thương TKTW liên quan đến hóa trị liệu chủ yếu tập trung vào việc điều chỉnh phác đồ điều trị và giảm thiểu sự phơi nhiễm của hệ TKTW với các tác nhân gây độc [9]. Đối với Methotrexate (MTX), độc tính thần kinh, bao gồm bệnh lý chất trắng, có liên quan một phần đến tổng liều tích lũy của thuốc và tiền sử xạ trị sọ trước đó [12]. Khi sử dụng MTX liều cao, cần phải thực hiện liệu pháp “cứu hộ” folate bằng leucovorin để giảm nhẹ độc tính do MTX gây ra. Ngoài ra, việc duy trì nồng độ MTX trong huyết tương thấp và nồng độ homocysteine trong huyết thanh thấp cũng được khuyến nghị, đồng thời nên tránh các yếu tố làm chậm quá trình thanh thải MTX như tràn dịch màng phổi, giảm chức năng thận hoặc tương tác thuốc [9]. Trong bối cảnh rối loạn chức năng nhận thức liên quan đến hóa trị liệu một số nghiên cứu tiền lâm sàng đã gợi ý các tác nhân bảo vệ thần kinh. Ví dụ, Fluoxetine (một loại thuốc chống trầm cảm) đã được chứng minh là có tác dụng chống lại các tác động nhận thức và tế bào của 5-FU ở vùng hải mã của chuột bằng cơ chế phòng ngừa [3]. Ngoài ra, một số chất chống oxy hóa, chẳng hạn như N-acetylcysteine (NAC), có thể giúp cải thiện rối loạn chức năng ty thể [5].

5. Điều trị

Việc điều trị tổn thương TKTW liên quan đến hóa trị liệu phụ thuộc vào loại độc tính cụ thể. Đối với các hội chứng cấp tính, chẳng hạn như PRES việc quản lý chính là kiểm soát huyết áp và ngừng hoặc giảm liều tác nhân hóa trị liệu gây bệnh. Mặc dù PRES thường hồi phục, việc tránh tái sử dụng tác nhân gây bệnh là cần thiết để ngăn ngừa tái phát [12]. Đối với bệnh lý chất trắng do MTX, quản lý bao gồm ngừng MTX và sử dụng leucovorin để “cứu hộ” folate. Đã có đề xuất sử dụng Dextromethorphan, một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), để điều trị các triệu chứng độc tính MTX bán cấp, dựa trên giả thuyết rằng homocysteine là chất chủ vận của thụ thể NMDA, mặc dù hiệu quả vẫn còn đang gây tranh cãi [9, 12].

Tóm lại, tổn thương TKTW do hóa trị liệu là biến chứng phức tạp, đa yếu tố và có thể để lại hậu quả lâu dài trên chức năng nhận thức. Các cơ chế bệnh sinh liên quan đến tổn thương tế bào thần kinh, viêm, stress oxy hóa, rối loạn ty thể và yếu tố di truyền. Biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, từ suy giảm nhận thức nhẹ đến các hội chứng bệnh não nặng nề. Việc nhận diện sớm và áp dụng các biện pháp dự phòng, theo dõi, cùng các chiến lược điều trị hỗ trợ là cần thiết để giảm thiểu độc tính thần kinh. Hiểu rõ cơ chế và yếu tố nguy cơ sẽ góp phần tối ưu hóa hiệu quả điều trị ung thư, đồng thời bảo tồn chức năng thần kinh cho người bệnh.

Thạc sĩ Bác sĩ Phan Văn Hiếu

Khoa Hồi sức tích cực – Chống độc

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Abdou, Mo’mena Abdel Aziz, et al. (2021), "Chemotherapy-related neurotoxicity in pediatric cancer patients: magnetic resonance imaging and clinical correlation", Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine. 52(1), p. 230.

2. Alberti, Paola, et al. (2022), "Neurological complications of conventional and novel anticancer treatments", Cancers. 14(24), p. 6088.

3. Dietrich, J, Prust, M, and Kaiser, J (2015), "Chemotherapy, cognitive impairment and hippocampal toxicity", Neuroscience. 309, pp. 224-232.

4. Isaac, Mina FG, Alkhatib, Rugaiyah, and Ho, Chi Long (2024), "MRI characteristics of chemotherapy-related central neurotoxicity: a pictorial review", Insights into Imaging. 15(1), p. 12.

5. Kim, Hyung-Goo, et al. (2025), "Cognitive dysfunction in chemobrain: Molecular mechanisms and therapeutic implications", Biomedicine & Pharmacotherapy. 192, p. 118581.

6. Kotb, Mohamed Gamal, et al. (2019), "Chemotherapy-induced cognitive impairment in hematological malignancies", The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery. 55(1), p. 56.

7. Magge, Rajiv S and DeAngelis, Lisa M (2015), "The double-edged sword: neurotoxicity of chemotherapy", Blood reviews. 29(2), pp. 93-100.

8. Mounier, Noha M, et al. (2020), "Chemotherapy-induced cognitive impairment (CICI): An overview of etiology and pathogenesis", Life sciences. 258, p. 118071.

9. Paul, Shilpa and Short, Nicholas J (2022), "Central nervous system involvement in adults with acute leukemia: diagnosis, prevention, and management", Current oncology reports. 24(4), pp. 427-436.

10. Skurlova, M, et al. (2024), "Chemobrain in blood cancers: How chemotherapeutics interfere with the brain's structure and functionality, immune system, and metabolic functions", Medicinal Research Reviews. 44(1), pp. 5-22.

11. Soussain, Carole, et al. (2009), "CNS complications of radiotherapy and chemotherapy", The lancet. 374(9701), pp. 1639-1651.

12. Taillibert, Sophie, Le Rhun, Emilie, and Chamberlain, Marc C (2016), "Chemotherapy-related neurotoxicity", Current neurology and neuroscience reports. 16(9), p. 81.

13. Wardill, Hannah R, et al. (2016), "Cytokine‐mediated blood brain barrier disruption as a conduit for cancer/chemotherapy‐associated neurotoxicity and cognitive dysfunction", International journal of cancer. 139(12), pp. 2635-2645.

14. Was, Halina, et al. (2022), "Mechanisms of chemotherapy-induced neurotoxicity", Frontiers in pharmacology. 13, p. 750507.

15. Zukas, Alicia M and Schiff, David (2018), "Neurological complications of new chemotherapy agents", Neuro-oncology. 20(1), pp. 24-36.