I. Giới thiệu về Daratumumab:

      Năm 2015, daratumumab trở thành kháng thể đơn dòng chống CD38 đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt. Hiệu quả cao và các dữ liệu về sự an toàn của nó trong các thử nghiệm đã dẫn đến việc mở rộng các chỉ định cho đa u tủy tái phát hoặc kháng trị, và gần đây đã trở thành kháng thể đơn dòng đầu tiên được phê duyệt trong nhóm những lựa chọn điều trị ban đầu ở người bệnh đa u tuỷ, những người bệnh không đủ điều kiện cấy ghép, kết hợp cùng với bortezomib, melphalan và prednisone.

Ngay từ đầu, người ta đã nhận ra rằng daratumumab ảnh hưởng đến kết quả chứng nghiệm phù hợp máu bằng cách gây ra ngưng kết hồng cầu trong xét nghiệm kháng thể gián tiếp (IAT). Điều này cũng đã được chứng minh là đúng với isatuximab và MOR202 (các kháng thể đơn dòng chống CD38 khác), và thực sự có khả năng là một hiệu ứng theo lớp chứ không phải là cụ thể cho bất kỳ một kháng thể nào. Với số lượng người bệnh được điều trị với các kháng thể đơn dòng chống CD38 ngày càng tăng, cần phải nhận ra vấn đề này để ngăn ngừa sự chậm trễ trong việc truyền hồng cầu và giảm chi phí phòng thí nghiệm.

Với tần suất thiếu máu ở người bệnh đa u tủy do tuỷ bị thay thế bằng các tương bào ác tính, hay có bệnh đi kèm (ví dụ: nhiễm trùng, hội chứng loạn sinh tuỷ) và các phương pháp điều trị ức chế tủy khác nhau, truyền máu là một phần quan trọng trong việc chăm sóc hỗ trợ người bệnh đa u tuỷ.

      II.Sinh lý bệnh:

      CD38 là một glycoprotein xuyên màng với các chức năng thụ thể và enzyme khác nhau, có mặt ở mức độ thấp trên cả dòng tế bào máu tạo máu và không tạo máu, nhưng có biểu hiện cao trên các tương bào bình thường. CD38 biểu hiện cao trong gần như tất cả các tế bào u tủy, làm cho nó trở thành một mục tiêu để điều trị. Kháng thể chống CD38 hoạt động thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể, gây độc tế bào qua trung gian phụ thuộc kháng thể, thực bào phụ thuộc kháng thể, cảm ứng gây chết tế bào và các chức năng điều hòa miễn dịch chưa rõ cơ chế ảnh hưởng đến các tế bào điều hòa và tế bào T gây độc tế bào.

      Xét nghiệm kháng thể gián tiếp (IAT) sử dụng một kháng thể thứ hai, kháng globulin người (AHG), trực tiếp chống lại phần Fc của phân tử globulin miễn dịch để phát hiện các kháng thể liên kết với màng tế bào hồng cầu. Xét nghiệm này được sử dụng như một phần của sàng lọc kháng thể hồng cầu, xét nghiệm định danh kháng thể hồng cầu, phenotype hồng cầu cho các kháng nguyên hồng cầu và trong phản ứng chéo đầy đủ. CD38 được thể hiện ở mức thấp trên hồng cầu, do đó, dẫn đến kết quả dương tính (ngưng kết) khi huyết tương từ người bệnh sử dụng kháng thể đơn dòng chống CD38 được sử dụng trong IAT. Khi sàng lọc kháng thể và định danh kháng thể được thực hiện như một phần của xét nghiệm trước truyền máu, kháng thể chống CD38 trong huyết thanh của người bệnh liên kết với CD38 trên hồng cầu túi máu gây ra sự kết dính yếu, thường là 1+, trong tất cả các xét nghiệm sử dụng AHG (gel, ống, pha rắn) (xem Hình 1). Bổ sung xét nghiệm là cần thiết để xác định xem có kháng thể hồng cầu hay không, và điều này dẫn đến sự chậm trễ trong việc cung cấp hồng cầu cho người bệnh để truyền máu.

 

      Hình 1: Cơ chế của Daratumumab can thiệp vào xét nghiệm kháng globulin gián tiếp (IAT). (A) IAT âm tính ở mẫu không có dị kháng thể hồng cầu hoặc Daratumumab. (B) IAT dương tính do dị kháng thể hồng cầu trong mẫu. (C) IAT dương tính do sự can thiệp của Daratumumab, gắn với CD38 trên hồng cầu và gây ngưng kết khi bổ sung thuốc thử Coombs vào.

      III. Một số thông tin về tác động của kháng thể chống CD38 đối với việc xác định nhóm máu trong truyền máu:

      10 nghiên cứu được công bố đã báo cáo về kết quả xét nghiệm tại ngân hàng máu của các mẫu người bệnh sau khi bắt đầu điều trị chống CD38 (2-11). Các nghiên cứu này thực hiện trên 91 người bệnh (88 người được điều trị bằng daratumumab và 3 người được điều trị bằng isatuximab) đã chứng minh IAT dương tính sau khi điều trị. Ở những người bệnh được xét nghiệm trước khi bắt đầu điều trị, 5/65 (7,7%) có dị kháng thể hồng cầu. Sau điều trị, có 6/43 người bệnh (14,0%) có IAT tự chứng dương tính và 13/67 (19,4%) có DAT dương tính. Một nghiên cứu đã thực hiện theo dõi lâu dài trên ba người bệnh trước đây có kết quả dương tính, và tất cả đều trở nên âm tính (7). Ba nghiên cứu báo cáo về thời gian để giải quyết IAT dương tính sau khi ngừng điều trị; thời gian là 2-6 tháng, trung bình 5 tháng (khoảng 1-9 tháng) và trung bình 3,4 tháng (khoảng 2,1–6,3) (3,5,7). Dữ liệu từ các nghiên cứu cá nhân này được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1: Số liệu nghiên cứu về sự can thiệp của kháng thể đơn dòng chống CD38 với các xét nghiệm ngân hàng máu

 

      IV. Phương pháp để chống lại sự can thiệp của kháng thể kháng CD38 với IAT

Bảng 2: Những phương pháp để chống lại sự can thiệp của kháng thể kháng CD38 với IAT

   V. Đưa ra quyết định lâm sàng

   Cho đến nay, vẫn chưa có giải pháp phổ quát cho vấn đề về sự can thiệp kháng thể chống CD38 trong xét nghiệm hoà hợp hồng cầu và trước khi truyền máu. Do đó, các bác sĩ lâm sàng phải hiểu các kỹ thuật khác nhau và yếu tố trong thực hành thực tế, chi phí và tính sẵn có khi tiếp cận vấn đề này. Sơ đồ để quản lý lâm sàng được trình bày trong Hình 2.

 

   Hình 2: Sơ đồ quản lý truyền máu cho người bệnh điều trị kháng thể đơn dòng chống CD38

   * Trước khi bắt đầu trị liệu

   Trước liều đầu tiên của kháng thể đơn dòng chống CD38:

   - xác định loại và sàng lọc để xác định sự hiện diện của dị kháng thể

   - xác định phenotype/genotype hồng cầu (tùy thuộc vào các nguồn lực có sẵn, phenotype có thể không chính xác nếu người bệnh đã được truyền máu trong 3 tháng trước đó hoặc nếu họ có DAT dương tính; genotype không bị ảnh hưởng).

   - gửi cho ngân hàng máu để thực hiện các xét nghiệm trên cùng với thông báo về việc sắp sử dụng liệu pháp chống CD38.

   Xét nghiệm cơ bản này đảm bảo rằng người bệnh có thể nhận được máu phù hợp ngay cả khi ngân hàng máu địa phương của họ không thực hiện xét nghiệm DTT hoặc trypsin. Lý tưởng nhất, ngân hàng máu sẽ cung cấp cho người bệnh một thẻ chi tiết nhóm máu và kháng nguyên hồng cầu của họ, người bệnh nên luôn luôn mang theo một thẻ cho biết họ đang được điều trị chống CD38 có thể can thiệp vào việc định nhóm máu cùng với thông tin liên lạc cho bác sĩ ung thư điều trị và ngân hàng máu. Điều này cho phép các chuyên gia khác dễ dàng có được thông tin này trong trường hợp đi du lịch hoặc trường hợp khẩn cấp cần được chăm sóc từ một trung tâm ung thư.

   * Người bệnh đang điều trị cần truyền máu

   Nếu người bệnh đã được điều trị và cần truyền máu:

   - thông báo ngân hàng máu người bệnh đang dùng kháng thể đơn dòng CD38 và cần xét nghiệm đặc biệt.

   - ngân hàng máu sử dụng hồng cầu đã xử lý với DTT (nếu có) vì đây hiện là phương pháp có giá trị nhiều nhất.

   - cung cấp hồng cầu phenotype hoặc genotype tùy thuộc vào mức độ phù hợp cần thiết và sự sẵn có của các đơn vị đó.

   - trường hợp ngân hàng máu không thể thực hiện xét nghiệm với DTT và không có kiểu hình hoặc kiểu gen có sẵn, nên gửi mẫu đến phòng thí nghiệm tham chiếu có phương pháp loại bỏ nhiễu chống CD38 -> làm tăng thời gian cần thiết để chọn máu thích hợp, nhưng đó là một bước cần thiết để đảm bảo an toàn cho người bệnh, miễn là không có sự khẩn cấp để truyền máu.

   * Truyền máu khẩn cấp và tối khẩn cấp

   + Những người bệnh cần truyền máu trong tình huống đe dọa tính mạng:

   - cung cấp máu tương thích ABO và Rh không thực hiện phản ứng chéo

   - nếu nhóm máu của người bệnh không được biết, cung cấp các tế bào hồng cầu nhóm O, như với các người bệnh khác

   - không nên có bất kỳ sự chậm trễ nào do sự dương tính IAT

   + Trong trường hợp khẩn cấp, nhưng không đe dọa đến tính mạng, cần truyền máu:

   - cân nhắc những rủi ro và lợi ích của việc cung cấp máu không thực hiện phản ứng chéo.

   VI. Kết luận:

   Kháng thể đơn dòng chống CD38 là liệu pháp có hiệu quả cao đối với đa u tuỷ và việc sử dụng chúng có thể tăng lên khi có được các chỉ định mới. Daratumumab hiện đã được phê duyệt là thuốc ưu tiên hàng đầu cho người bệnh đa u tuỷ không đủ điều kiện cấy ghép và đang trong giai đoạn cuối thử nghiệm cho nhiều khối u ác tính khác, trong khi isatuximab đang trong giai đoạn thử nghiệm giai đoạn ba cho đa u tuỷ. Khi việc sử dụng các kháng thể này ngày càng rộng rãi, những thách thức và chi phí liên quan đến xét nghiệm sự tương thích trong chọn máu sẽ tiếp tục phát triển, bắt buộc các phòng thí nghiệm và trung tâm y tế hợp lý hóa các quy trình và duy trì sự liên kết, phối hợp. Cho đến nay, không có vấn đề về sự an toàn cho những người bệnh này khi được truyền máu. Từ đó, đòi hỏi phải liên tục đào tạo, cập nhật và nâng cao nhận thức cho các bác sĩ lâm sàng và nhân viên ngân hàng máu và người bệnh.

   Tài liệu tham khảo

1. Lancman G, Arinsburg S, Jhang J, Cho HJ, Jagannath S, Madduri D, Parekh S, Richter J and Chari A (2018) Blood Transfusion Management for Patients Treated With Anti-CD38 Monoclonal Antibodies. Front. Immunol. 9:2616. doi: 10.3389/fimmu.2018.02616

2. Chapuy CI, Nicholson RT, Aguad MD, Chapuy B, Laubach JP, Richardson PG, et al. Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing. Transfusion (2015) 55(6 Pt 2):1545–54. doi: 10.1111/trf.13069

3. Oostendorp M, Lammerts van Bueren JJ, Doshi P, Khan I, Ahmadi T, Parren PW, et al. When blood transfusion medicine becomes complicated due to interference by monoclonal antibody therapy. Transfusion (2015) 55(6 Pt 2):1555–62. doi: 10.1111/trf.13150

4. Sullivan HC, Gerner-Smidt C, Nooka AK, Arthur CM, Thompson L, Mener A, et al. Daratumumab (anti-CD38) induces loss of CD38 on red blood cells. Blood (2017) 129:3033–7. doi: 10.1182/blood-2016-11-749432

5. Chari A, Arinsburg S, Jagannath S, Satta T, Treadwell I, Catamero D, et al. Blood transfusion management and transfusion-related outcomes in daratumumab-treated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. (2018) 18:44–51. doi: 10.1016/j.clml.2017.09.002

6. Bub CB, Reis IND, Aravechia MG, Santos LD, Bastos EP, Kutner JM, et al. Transfusion management for patients taking an anti-CD38 monoclonal antibody. Rev Bras Hematol Hemoter. (2018) 40:25–9. doi: 10.1016/j.bjhh.2017.09.003

7. Carreno-Tarragona G, Cedena T, Montejano L, Alonso R, Miras F, Valeri A, et al. Papain-treated panels are a simple method for the identification of alloantibodies in multiple myeloma patients treated with anti-CD38-based therapies. Transfus Med. (2018). doi: 10.1111/tme.1250. [Epub ahead of print].

8. Deneys V, Thiry C, Frelik A, Debry C, Martin B, Doyen C. Daratumumab: Therapeutic asset, biological trap! Transfus Clin Biol. (2018) 25:2–7. doi: 10.1016/j.tracli.2017.12.001

9. Subramaniyan R, Satheshkumar R, Pereira KR. Role of daratumumab in transfusion medicine: a must know entity. Rev Bras Hematol Hemoter. (2017) 39:375–8. doi: 10.1016/j.bjhh.2017.07.002

10. Lin MH, Liu FY, Wang HM, Cho HC, Lo SC. Interference of daratumumab with pretransfusion testing, mimicking a high-titer, low avidity like antibody. Asian J Transfus Sci. (2017) 11:209–11. doi: 10.4103/0973-6247.214358

11. Setia R, Dogra M, Sachdeva P, Handoo A, Choudhary D, A A. Daratumumab (Anti-CD38) interference with serological testing: an emerging challenge for blood banks in developing countries. Global J Transfus Med. (2017) 2:163–5. doi: 10.4103/GJTM.GJTM_42_17