Các tế bào hồng cầu là trung gian quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Tùy thuộc vào môi trường tế bào, các tế bào này kích hoạt hệ thống miễn dịch hoặc duy trì hệ thống ở trạng thái không hoạt động. Ngoài ra, các tế bào hồng cầu có các chức năng miễn dịch quan trọng, bao gồm điều hòa chemokine, liên kết axit nucleic và loại bỏ tác nhân gây bệnh.

      Hồng cầu là gì?

      Tế bào hồng cầu là loại tế bào chính trong tuần hoàn. Quá trình sản xuất hồng cầu bắt đầu trong tủy xương và kết thúc trong tuần hoàn. Trong quá trình này, các tế bào gốc tạo máu đa năng sẽ biệt hóa thành các tế bào tiền thân hồng cầu, sau đó được biệt hóa để tạo thành hồng cầu lưới. Trong giai đoạn cuối của quá trình tạo hồng cầu, hồng cầu lưới được giải phóng vào tuần hoàn ngoại vi, nơi chúng trưởng thành thành hồng cầu. Hồng cầu trưởng thành có tuổi thọ 120 ngày, sau đó chúng bị đại thực bào ở lá lách và gan đào thải.

      Chức năng chính và được thiết lập tốt của hồng cầu là vận chuyển oxy từ phổi đến tất cả các bộ phận cơ thể thông qua huyết sắc tố, một thành phần vận chuyển oxy trong hồng cầu.

 

      HÌNH 1. So sánh các đặc tính miễn dịch của hồng cầu giữa các loài động vật có xương sống. Hồng cầu của động vật có xương sống bậc thấp (tức là cá, lưỡng cư, bò sát và chim) được tạo nhân ở trạng thái trưởng thành. Tế bào hồng cầu của cá và chim tích cực trải qua quá trình phiên mã và dịch mã, sản xuất và giải phóng các cytokine, hình thành các hoa hồng để cô lập mầm bệnh và trong trường hợp cá hồi, thực bào mầm bệnh. Mặc dù hoạt động của các tế bào hồng cầu ở bò sát và lưỡng cư ít được nghiên cứu kỹ hơn, nhưng có khả năng là chúng vẫn giữ được nhiều đặc điểm này vì chúng đã được duy trì trong khoảng cách phát sinh loài từ cá đến chim. Mặc dù thiếu nhân và bào quan, hồng cầu của động vật có vú (và người) vẫn có khả năng ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch bẩm sinh. Tất cả các hồng cầu đều chứa huyết sắc tố, tham gia bảo vệ vật chủ bằng cách tạo ra ROS (reactive oxygen species) kháng khuẩn.

   Các chức năng miễn dịch của Hồng cầu là gì?

   Hồng cầu gần đây được xác định là bộ điều biến quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Mặc dù không có nhân và không có khả năng thực hiện phiên mã và dịch mã, nhưng hồng cầu có thể liên kết với nhiều loại phân tử gây viêm, bao gồm chemokine, axit nucleic và mầm bệnh.

Trong hồng cầu, huyết sắc tố và heme kích hoạt sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) để tiêu diệt và loại bỏ mầm bệnh gây tan máu. Những thành phần này của hồng cầu cũng thúc đẩy phản ứng viêm và đáp ứng tự miễn dịch.

   Liên kết chemokine

   Hồng cầu liên kết với chemokine thông qua các thụ thể kháng nguyên Duffy và hoạt động như một kho chứa chemokine để ngăn chặn việc huy động bạch cầu trung tính phụ thuộc vào chemokine. Bằng cách ức chế tín hiệu bạch cầu trung tính, hồng cầu giúp ngăn ngừa viêm quá mức và tổn thương mô. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng máu thiếu thụ thể bề mặt hồng cầu (thụ thể Duffy) biểu hiện nồng độ chemokine huyết tương cao sau khi tiếp xúc với lipopolysacarit.

   Một lý thuyết thay thế về sự tương tác giữa hồng cầu và chemokine tồn tại. Bằng chứng cho thấy rằng hồng cầu liên kết các chemokine thông qua các thụ thể Duffy một cách hời hợt và có thể đảo ngược và sau đó giải phóng chúng trong vi môi trường của mô.

   Những quan sát này chỉ ra rằng hồng cầu duy trì cân bằng nội môi tế bào bằng cách loại bỏ chemokine khỏi vị trí viêm hoặc giải phóng chúng trong các mô để đáp ứng với mức độ chemokine trong huyết tương giảm.

   Liên kết axit nucleic

   Hồng cầu như cảm biến miễn dịch. Trong một nghiên cứu gần đây được công bố trên Science Translational Medicine, các nhà nghiên cứu đã khảo sát hồng cầu của khoảng 50 bệnh nhân nhiễm trùng huyết và 100 bệnh nhân COVID-19 để kiểm tra cơ chế liên kết Hồng cầu-DNA. Nhóm nghiên cứu cũng muốn kiểm tra giả thuyết rằng các tế bào hồng cầu hoạt động như các cảm biến DNA và chất chuyển phát có khả năng thay đổi phản ứng miễn dịch trong quá trình viêm. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng, trong những lần mắc bệnh này, hồng cầu biểu hiện tăng lượng thụ thể toll-like 9 (TLR9) lên trên bề mặt của chúng. Kết quả cũng cho thấy khi hồng cầu bị gắn với quá nhiều axit nucleic gây viêm, chúng sẽ mất đi cấu trúc bình thường, điều này khiến cơ thể không còn nhận ra chúng nữa, dẫn đến việc loại bỏ chúng khỏi lưu thông thông qua quá trình thực bào hồng cầu của đại thực bào. Khi điều này xảy ra, nó dẫn đến việc kích hoạt hệ thống miễn dịch ở các cơ quan không bị ảnh hưởng, do đó tạo ra tình trạng viêm.

   Tế bào hồng cầu có thể liên kết axit nucleic, bao gồm cả DNA ty thể (mtDNA). Các loại CpG kích thích miễn dịch trong mtDNA liên kết với TLR9 để bắt đầu truyền tín hiệu tiền viêm. Hồng cầu liên kết và loại bỏ mtDNA khỏi tuần hoàn thông qua thụ thể bề mặt TLR9 của nó. Các nghiên cứu trên chuột đã chứng minh rằng việc không loại bỏ mtDNA qua trung gian hồng cầu dẫn đến gia tăng tình trạng viêm và tổn thương phổi.

   Hồng cầu được biết là liên kết DNA của vi khuẩn, mtDNA có nguồn gốc từ ký sinh trùng sốt rét và DNA CpG tổng hợp. Trong quá trình nhiễm trùng huyết, nồng độ DNA CpG trong huyết tương tăng lên đáng kể. Sự liên kết của hồng cầu với DNA CpG dư thừa thông qua TLR9 dẫn đến sự thay đổi hình thái của hồng cầu và sau đó thực bào hồng cầu thông qua các đại thực bào. Nói chung, các quá trình này dẫn đến thiếu máu và gây ra tình trạng viêm nhiễm cục bộ và toàn thân. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức hồng cầu gắn với mtDNA tăng lên có liên quan đến tình trạng thiếu máu và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những bệnh nhân mắc bệnh viêm phổi cấp do vi-rút corona 2019 (COVID-19) nghiêm trọng.

   Đối với các loại axit nucleic khác, ARN bộ gen của vi rút Zika đã được phát hiện là có khả năng liên kết và tồn tại trên hồng cầu trong vài tháng. Tuy nhiên, hậu quả lâm sàng của sự hiện diện dai dẳng của RNA virus vẫn chưa được biết đầy đủ. Việc xác định gần đây các TLR khác nhau trên bề mặt hồng cầu, bao gồm TLR3, cho thấy khả năng hồng cầu liên kết với các loại axit nucleic khác thông qua TLR.

 

   HÌNH 2. Tổng quan về các hoạt động liên kết của hồng cầu người. Theo chiều kim đồng hồ từ trên cùng bên trái. Hồng cầu liên kết chemokine thông qua DARC, do đó điều chỉnh việc huy động bạch cầu trung tính và kích hoạt miễn dịch. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng hồng cầu có khả năng liên kết và loại bỏ mtDNA thông qua TLR9. Vẫn chưa biết liệu hồng cầu TLR9 có thể quét sạch các đoạn DNA giàu CpG khác hay không (ví dụ: DNA của vi khuẩn). Hồng cầu bị ly giải có thể giải phóng heme và hemoglobin vào môi trường ngoại bào. Trong vùng lân cận của các vi khuẩn xâm nhập, huyết sắc tố có thể liên kết với LPS và tạo ra ROS độc hại có chức năng bảo vệ vật chủ. Tuy nhiên, việc giải phóng heme tự do trong tình trạng viêm có thể dẫn đến kích hoạt miễn dịch quá mức, dẫn đến tổn thương tế bào hoặc tử vong. GYPA đã được xác định là một thụ thể mồi nhử tiềm năng trên bề mặt hồng cầu của con người, có chức năng cô lập mầm bệnh và tạo điều kiện loại bỏ chúng khỏi lưu thông.

   Liên kết với tác nhân gây bệnh

   Bên cạnh các thành phần tế bào, hồng cầu có thể liên kết các mầm bệnh xâm nhập, bao gồm cả ký sinh trùng sốt rét. Hồng cầu liên kết với các mầm bệnh này thông qua các thụ thể bề mặt khác nhau, bao gồm các thụ thể kháng nguyên Duffy và glycophorin A, B hoặc C.

Glycophorin, đặc biệt là glycophorin A, hoạt động như người đi kèm để vận chuyển mầm bệnh từ các mô bị ảnh hưởng đến lá lách và tiêu diệt thành công mầm bệnh bởi đại thực bào. Điều quan trọng là, sự gắn kết của mầm bệnh (reovirus, cúm C, E. Coli, v.v.) với hồng cầu thông qua glycophorin không gây nhiễm hồng cầu, mà hỗ trợ thêm cho hồng cầu trong việc loại bỏ mầm bệnh.

Ngược lại, sự gắn kết của vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người 1 (HIV-1) với hồng cầu thông qua thụ thể Duffy dẫn đến sự phát triển dai dẳng của vi rút, làm tăng khả năng lây nhiễm của vi rút lên nhiều lần.

   Hồng cầu nhân trong các bệnh lý

   Hồng cầu nhân có thể được phát hiện trong máu ngoại vi của 10% - 30% bệnh nhân nặng. Tình trạng này có liên quan đến tiên lượng bệnh kém. Khoảng 50% bệnh nhân có hồng cầu nhân cuối cùng sẽ tử vong trong vòng 1 – 3 tuần. Mặc dù chức năng miễn dịch của các tế bào này phần lớn chưa được biết, nhưng có một giả thuyết cho rằng hồng cầu có nhân xuất hiện trong máu như một nỗ lực để giải phóng số lượng tế bào miễn dịch hoạt động tối đa vào tuần hoàn để chống lại các tình trạng đe dọa tính mạng.

Các chức năng miễn dịch của hồng cầu có nhân được thiết lập tốt ở động vật có xương sống không phải động vật có vú. Ở chim, động vật lưỡng cư và cá, hồng cầu nhân chủ động điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bằng cách tạo ra các chất trung gian gây viêm, điều chỉnh tăng các gen phản ứng với virus và loại bỏ mầm bệnh thông qua quá trình thực bào.

 

   HÌNH 3. Một mô hình hệ thống về sự tham gia của hồng cầu trong bệnh nặng. Trong điều kiện cơ bản, hồng cầu góp phần cân bằng nội môi miễn dịch bằng cách liên kết và làm sạch mtDNA thông qua TLR9. Trong các trạng thái chấn thương, tế bào chết trên diện rộng dẫn đến tăng mức mtDNA tự do. Hồng cầu có TLR9 lọc sạch các axit nucleic này. Tế bào hồng cầu liên kết với mtDNA tạo nếp gấp (nghĩa là bị biến dạng), điều này có thể đẩy nhanh quá trình thanh thải chúng khỏi vòng tuần hoàn hoặc kích hoạt hoạt hóa các tế bào nội mô. MtDNA không được gắn kết có thể tham gia vào các tế bào miễn dịch, dẫn đến tình trạng viêm nhiễm gia tăng. Trong nhiễm trùng huyết, tuần hoàn tràn ngập cả vi khuẩn và mtDNA cũng như heme tự do (không hiển thị). Vẫn chưa biết liệu khả năng liên kết với mtDNA của hồng cầu có bị giảm trong quá trình nhiễm trùng huyết hay không.

   Kết luận

   Nhìn chung, những phát hiện này cung cấp bằng chứng rằng hồng cầu đóng vai trò trực tiếp và quan trọng trong khả năng miễn dịch và viêm nhiễm bẩm sinh, toàn bộ phạm vi tham gia của hồng cầu trong phản ứng miễn dịch của con người vẫn được xác định.

Nhiều câu hỏi chưa được trả lời vẫn tồn tại, bao gồm cả việc liệu các thụ thể nhận dạng mầm bệnh khác có tồn tại trên các hồng cầu trưởng thành hay không. Hơn nữa, trong khi các chức năng trao đổi chất của hồng cầu đã được thiết lập tốt, vẫn chưa biết liệu những thay đổi trong chuyển hóa hồng cầu có thể góp phần làm thay đổi chức năng miễn dịch hay không. Ngoài ra, các hoạt động liên kết hồng cầu phụ thuộc vào hoàn cảnh, đôi khi làm trầm trọng thêm phản ứng miễn dịch và đôi khi duy trì trạng thái im lặng miễn dịch, nhưng các cơ chế chính xác và các yếu tố môi trường điều chỉnh vẫn còn là bí ẩn.

Nghiên cứu sâu hơn về các chức năng miễn dịch của hồng cầu sẽ rất quan trọng để hiểu không chỉ các bệnh ảnh hưởng trực tiếp đến các tế bào hồng cầu (ví dụ: bệnh sốt rét và bệnh hồng cầu hình liềm), mà còn cả các tình trạng viêm mãn tính và cấp tính trong đó việc điều chỉnh các chất trung gian là cần thiết cho kiểm soát bệnh tật (ví dụ: nhiễm trùng huyết, chấn thương, tự miễn dịch).

   Tài liệu tham khảo

1. Luke Anderson, H. (2018). The evolving erythrocyte: RBCs as modulators of innate immunity. The Journal of Immunology. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6108441/

2. Gunn, S. 2021. The role of red blood cells in the immune system. Front Line Genomics. Available at: https://frontlinegenomics.com/the-role-of-red-blood-cells-in-the-immune-system/

3. Minton, K. (2021). Red blood cells join the ranks as immune sentinels. Nature Reviews Immunology. https://www.nature.com/articles/s41577-021-00648-2