Yếu tố Von Willebrand (VWF) là một thành tố trung tâm của quá trình đông máu, vừa đóng vai trò là cầu nối giữa tiểu cầu trong tuần hoàn với thành mạch bị tổn thương, vừa là chất ổn định yếu tố VIII (FVIII) trong huyết tương. Bất thường VWF dẫn đến bệnh Von Willebrand (VWD), nguyên nhân phổ biến nhất của chảy máu di truyền ở người. Tỉ lệ mắc bệnh chung là 1% dân số, nhưng tỉ lệ bệnh biểu hiện lâm sàng khoảng 1:1000. Biểu hiện chảy máu thay đổi từ mức độ vừa cho đến rất nặng và có khả năng gây tử vong và thương tật.

   VWF được tổng hợp từ tế bào nội mô mạch máu và mẫu tiểu cầu. VWF được tổng hợp đầu tiên là một polypeptide monomer, sau đó được đa trùng hợp để tạo thành phân tử multimer. VWF multimer là một phân tử cần thiết để có hoạt tính tốt nhất và nó thực hiện hai chức năng. Đầu tiên là chức năng làm cầu nối giữa tiểu cầu lưu thông trong mạch máu với thành mạch bị tổn thương thông qua thụ thể GPIb, GPIIb/IIIa và những ligand trong đó có Ristocetin. Chức năng thứ hai là gắn kết với FVIII nhằm ổn định FVIII khỏi bị hoạt hóa, phân hủy và giúp FVIII đến được đúng vị trí tổn thương nơi đã có nút chặn tiểu cầu để tham gia vào quá trình đông máu huyết tương. Hơn 95% FVIII trong máu liên kết VWF và nếu thiếu VWF thời gian bán hủy của FVIII còn rất ngắn giảm từ 10h xuống còn 2h.

   Gen mã hóa cho VWF khoảng 175kb nằm trên nhánh ngắn của NST số 12 gồm khoảng 52 exon. Bệnh VWD là một rối loạn phức tạp và không đồng nhất với hơn 20 dưới nhóm khác nhau. Một số lượng đột biến xảy ra trên gen VWF. Tuy nhiên vì sự phức tạp của gen VWF và thực tế lâm sàng thì việc phát hiện đột biến gen VWF ít cần thiết cho chẩn đoán. Và có một bản phân loại đơn giản về bệnh VWD. VWD được chia thành ba loại chính: liên quan với thiếu hụt về số lượng (Type 1: giảm 1 phần VWF, Type 3: giảm toàn phần VWF) và liên quan đến bất thường cấu trúc hoặc chức năng VWF (Type 2). Type 2 chia thành 2A,B,M,N.

   VWD biều hiện rối loạn cả cầm máu ban đầu lẫn đông máu, gặp ở cả nam lẫn nữ. Xuất huyết da và niêm mạc là triệu chứng thường gặp. Chảy máu kinh nguyệt nhiều, chảy máu cam, dễ bầm tím, chảy máu kéo dài do vết thương nhỏ, chảy máu khoang miệng, cũng như chảy máu đường tiêu hóa, chảy máu sau khi làm răng, sinh con và phẫu thuật. Chảy máu cơ xương thường hiếm gặp, gặp trong VWD type 3. Triệu chứng chảy máu rất đa dạng ở các bệnh nhân trong một gia đình hoặc một bệnh nhân ở các thời điểm khác nhau. Một bệnh nhân có thể chỉ chảy máu sau sinh trong một thai kì và không có ở những thai kì khác, và những bệnh nhân type 1 thể nhẹ hoặc trung bình thường biểu hiện bệnh ở năm 20-30 tuổi. Ngoài bệnh VWD type 3, chết do chảy máu thường hiếm xảy ra ở bệnh nhân VWD. Giảm tiểu cầu gặp trong VWD type 2B và không thấy ở những type khác. Giảm tiểu cầu thường hiếm khi đến mức có thể gây chảy máu. Trẻ sơ sinh bị VWD type 2B có thể biểu hiện giảm tiểu cầu sơ sinh, lẫn lộn với giảm tiểu cầu miễn dịch sơ sinh, nhiễm trùng sơ sinh, giảm tiểu cầu bẩm sinh. Những bệnh rối loạn đông máu di truyền khác có thể cùng tồn tại với VWD.

   Các xét nghiệm thường qui ban đầu như công thức máu cho thấy tiểu cầu có thể giảm ở VWD type 2B, aPTT có thể kéo dài ở bệnh nhân thiếu VWF hoặc type 2N. Các xét nghiệm xác định và phân nhóm bao gồm: FVIIIc, VWF:Ag, VWF:Rco, RIPA, multimer.

      Xét nghiệm VWF:Ag - kháng nguyên yếu tố Willebrand dùng để đo lượng VWF trong máu. VWF trong máu có 2 thành phần: VWF trong huyết tương phản ánh sự tổng hợp và phóng thích từ tế bào nội mô mạch máu, và VWF từ tiểu cầu (chiếm 10% VWF trong máu) phản ánh VWF được tổng hợp từ mẫu tiểu cầu của tủy xương. Đo lường VWF:Ag chỉ đánh giá được VWF trong huyết tương, không phản ánh được chức năng VWF hoặc VWF trong tiểu cầu. Bình thường VWF:Ag = 50-150 IU/dL.

   Xét nghiệm RIPA (Ristocetin-Induced Platelet Aggregation) và Test Ristocetin Co-Factor (VWF:RCo) để đo chức năng liên kết VWF với tiểu cầu. Trong vivo, tiểu cầu và VWF ở trạng thái nghỉ, sự liên kết VWF - GPIb chỉ xảy ra khi có chảy máu. Trong vitro, với sự hiện diện của ristocetin (một kháng sinh) VWF sẽ gây kết tập tiểu cầu tiểu cầu thông qua GPIb. Trong RIPA, ristocetin được thêm trực tiếp vào plasma giàu tiểu cầu và sự kết tập tiểu cầu được đo lường.

Xét nghiệm đo chức năng VWF, tỷ số VWF:RCo / VWF:Ag: Bình thường tỷ số VWF:RCo / VWF:Ag > 0.7, khi tỉ số này <0.7 chỉ ra VWD type 2. Chẩn đoán type 1 và type 3 khi tỷ số này ≈ 0.7 - 1. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có nồng độ VWF:Ag thấp , tỉ số này không đáng tin tưởng.

      Xét nghiệm Phân tích multimer, được thực hiện bằng điện di gel agarose của VWF trong huyết tương để tách các multimer VWF trên cơ sở kích thước phân tử.

      Xét nghiệm gắn yếu tố VIII = VWF:FVIIIB dùng kỹ thuật ELISA (kẹp sandwich), tỉ số giảm giúp chẩn đoán VWD type 2N.

      Liệu pháp điều trị chính cho bệnh VWD là DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopresin, desmopressin) và những chế phẩm giàu VWF. Điều trị phụ thuộc vào vào độ nặng và type của VWD. Bệnh nhân type 1 thường được điều trị với DDAVP đơn độc, type 2A và 2B thường được điều trị với DDAVP và chế phẩm chứa VWF- FVIII, type 2N và type 3 được điều trị với chế phẩm chứa VWF. DDAVP là một hormone chống lợi niệu hoạt động trên thụ thể vasopressin 2 gây tiết FVIII và VWF. DDAVP thường làm tăng hoạt động FVIII, VWF:Ag và hoạt động ristocetin lên 2-5 lần giá trị nền. DDAVP thường được sử dụng cho chảy máu nhẹ hoặc trung bình và dự phòng cho bệnh nhân sắp trải qua phẫu thuật. DDAVP thường được dùng ở liều 0.3mcg/kg truyền tĩnh mạch liên tục trong 30 phút. DDAVP có thể dùng đường tiêm dưới da (liều 0.3 mcg/kg) và liều xịt (300 mcg cho người lớn và 150 mcg cho trẻ em), hiệu quả tương tự liều tĩnh mạch. Bệnh nhân VWD type 2 thường kém đáp ứng với DDAVP hơn type 1, type 3 thì không đáp ứng. Bệnh nhân VWD type 3 và những bệnh nhân không đáp ứng DDAVP, việc truyền chế phẩm chứa VWF và FVIII là hiệu quả. Chế phẩm tái tổ hợp tinh khiết, chứa VWF ± FVIII cho hiệu quả tương tự kết tủa lạnh.

 

LƯU ĐỒ CHẨN ĐOÁN BỆNH VON WILLEBRANDBẢNG PHÂN NHÓM BỆNH VON WILLEBRAND

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Advances. 2021;5(1):280-300.

2. Paula James, MD, FRCPC, Clinical presentation and diagnosis of von Willebrand disease. Uptodate. Jun 16, 2023.

3. Paula James, MD, FRCPC, Pathophysiology of von Willebrand disease. Oct 2023.

4. 3. Paula James, MD, FRCPC, Treatment of minor bleeding, use of DDAVP, and routine preventive care. . Oct 2023.

5. Emmanuel J. Favaloro, Leonardo Pasalic, Laboratory diagnosis of von Willebrand disease in the age of the new guidelines: considerations based on geography and resources, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, Volume 7, Issue 5,2023.

6. Du, P., Bergamasco, A., Moride, Y., Truong Berthoz, F., Von Willebrand Disease Epidemiology, Burden of Illness and Management: A Systematic Review. Journal of blood medicine, 14, 189–208. (2023).

ThS. BS. Đào Thị Thu Hiền – BS.CKII. Huỳnh Thiện Ngôn