Bệnh bạch cầu tế bào có lông (Hairy cell leukemia-HCL) là một bệnh lý ác tính mạn tính dòng tế bào lympho, được đặc trưng bởi sự tích tụ của các tế bào lympho B trưởng thành mang hình thái có lông nhô ra trên bề mặt tế bào, tân sinh trong máu ngoại vi, tủy xương và tủy đỏ lách. HCL thường gây ra lách to và giảm sản xuất ba dòng tế bào máu hậu quả dẫn đến thiếu máu, chảy máu và tăng nguy cơ nhiễm trùng. HCL là một bệnh hiếm gặp, chiếm tỷ lệ 2% trong tổng số bệnh bạch cầu. Độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 50-55 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4:1. HCL được coi là bệnh của người trung niên, mặc dù nó có thể xảy ra ở những người rất trẻ.
Cơ chế bệnh sinh – nguồn gốc tế bào:
Cơ chế bệnh sinh của HCL hiện chưa được hiểu đầy đủ. Hầu hết các trường hợp được cho là phát sinh từ một tế bào B nhớ được hoạt hóa muộn, có thể cả các tế bào B vùng rìa lách. Các tế bào ác tính trong HCL biểu hiện các đặc điểm của tế bào tiền tương bào hoặc hậu trung tâm mầm. Đột biến soma hoạt hóa gen BRAF V600E là nguyên nhân chính gây ra HCL. Các đột biến BRAF dẫn đến sự tăng hoạt động đường truyền tín hiệu RAF-MEK-ERK sẽ truyền các tín hiệu thúc đẩy sự sống sót và tăng sinh của tế bào. Đột biến BRAF V600E này không được phát hiện ở các u lympho tế bào B khác hoặc ở các dạng biến thể của HCL. HCL mang đột biến BRAF gọi là HCL cổ điển (classic HCL) chiếm phần lớn các trường hợp, những trường hợp HCL còn lại không biểu hiện BRAF thường có sự tái sắp xếp gen globulin miễn dịch IGHV4-34 và được phân thành dạng biến thể của HCL (variants HCL). Hoạt hóa thụ thể tế bào B (BCR) cũng là đường tín hiệu chủ đạo trong bệnh sinh của HCL dẫn truyền tín hiệu đến tyrosine kinase nội bào dẫn đến tăng cường khả năng sống sót của tế bào HCL (ví dụ: BTK, SYK và LYN kinase). Hoạt hóa con đường PI3K-AKT mang lại tác dụng chống sự chết theo chu trình tế bào trong các tế bào HCL.
Tế bào HCL hiếm khi tích tụ trong các hạch bạch huyết và có xu hướng tích tụ trong máu ngoại vi, tủy xương, tủy đỏ lách. Là do các tế bào HCL biểu hiện quá mức các chemokines, thụ thể bám dính và các cytokine ưu tiên phân bố tế bào HCL trong các vi môi trường của lách, tủy xương, trong khi thiếu biểu hiện các yếu tố bám dính liên quan các hạch bạch huyết. Các tế bào HCL biểu hiện các yếu tố tăng trưởng FGFR1, bFGF, TGF-beta1 thúc đẩy sự hình thành sợi reticulin bằng cách kích thích các nguyên bào sợi ở tủy xương, do đó góp phần gây ra tình trạng xơ hóa tủy xương trong khi yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha do tế bào HCL sản xuất có thể chịu trách nhiệm ức chế tủy xương và hậu quả gây giảm các tế bào máu.
Chẩn đoán
Classic HCL có diễn biến bệnh âm thầm. Hầu hết bệnh nhân mắc HCL đều có các triệu chứng liên quan đến lách to hoặc giảm các tế bào máu bao gồm suy nhược và mệt mỏi, nhiễm trùng ở mức độ nghiêm trọng khác nhau, xuất huyết như chảy máu nướu răng, chảy máu cam hoặc rong kinh. Lách to có thể sờ thấy là một đặc điểm kinh điển của HCL chiếm 80-90% các trường hợp. Gan to và hạch to không phải là đặc điểm chính của HCL, hiện diện tương ứng khoảng 20 và 10% bệnh nhân. Triệu chứng B (tức là sốt, đổ mồ hôi đêm, sụt cân) thường không liên quan đến HCL và nếu có sốt thì có thể dấu hiệu của nhiễm trùng bội nhiễm. Khoảng 25% có biểu hiện đầy bụng hoặc khó chịu do lách to, và vỡ lách tự phát có thể xảy ra. 25% bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng toàn thân như suy nhược, mệt mỏi, chán ăn. 25% bệnh nhân không biểu hiện triệu chứng, được nhận ra bởi bác sĩ qua thăm khám tình cờ phát hiện lách to hoặc giảm các dòng tế bào máu trong quá trình đánh giá vì bệnh nhân đến khám vì một lí do khác. Một số trường hợp hiếm có thể biểu hiện tiêu xương, xơ cứng xương, tổn thương da, viêm mạch, thiếu máu tán huyết tự miễn, tổn thương hệ thần kinh trung ương, thâm nhiễm mô mềm, cổ trướng hoặc tràn dịch màng phổi, rối loạn chức năng miễn dịch khác.
Xét nghiệm máu cho thấy 70-90 % bệnh nhân có biểu hiện giảm các dòng tế bào máu với số lượng bạch cầu thấp (<5.000/μL), nồng độ hemoglobin thấp (<10 g/dL), giảm bạch cầu trung tính (<1.000/μL), giảm bạch cầu đơn nhân (<100/μL), và số lượng tiểu cầu thấp (<100.000/μL). 10-20% bệnh nhân có thể quan sát thấy tăng bạch cầu (> 10.000/μL). Chức năng gan và thận bất thường có thể được quan sát thấy ở một số bệnh nhân. Nồng độ IL-2R (sCD25) hòa tan trong huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân mắc HCL và mức độ này tương quan với diễn biến của bệnh.
Chẩn đoán xác định HCL dựa vào xét nghiệm sinh thiết tủy, tủy đồ kết hợp dấu ấn miễn dịch tế bào. Xét nghiệm dòng chảy tế bào mẫu máu ngoại vi hoặc tủy từ bệnh nhân classic HCL cho thấy biểu hiện mạnh mẽ các kháng nguyên bề mặt tế bào lympho B (CD19, CD20 và CD22, CD79a) và kháng nguyên tiền tương bào (PCA-1), và thiếu biểu hiện của CD5, CD23, CD10, CD79b và CD27. Biểu hiện của kháng nguyên bề mặt không được tìm thấy ở hầu hết các tế bào B bình thường, chẳng hạn như CD11c (bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính), CD25 (tế bào T đã hoạt hóa), CD103 (tế bào T nội mô) và annexin A. CD123 dương mạnh, cyclin D1 thường yếu. Sử dụng bốn kháng nguyên bề mặt chính (CD11c, CD103, CD25 và CD123), Matutes và cộng sự đã đề xuất một hệ thống tính điểm để chẩn đoán HCL: 1 điểm cho mỗi kháng nguyên dương tính và 0 điểm cho mỗi kháng nguyên âm tính. Điểm 3–4 đạt được ở hơn 98% bệnh nhân HCL. Gần đây, biểu hiện của CD200 và CD1d được chứng minh là đồng nhất trong HCL, điều này rất hữu ích cho chẩn đoán phân biệt với các u lympho khác. Sinh thiết tủy xương ở bệnh nhân HCL thường khó khăn, vì HCL thường liên quan đến xơ hóa tủy xương. Sự biểu hiện hình dạng “trứng chiên” do khoảng cách rộng giữa nhân và tế bào chất dồi dào và trong suốt lan rộng khắp các tế bào HCL (Hình 1) . Tế bào HCL có kích thước từ nhỏ đến trung bình, có hình bầu dục hoặc lõm vào (hình quả thận) có nhiễm sắc chất đồng nhất, ít vón cục hơn so với tế bào lympho bình thường. Các hạt nhân thường không có hoặc không dễ thấy. Tế bào chất nhiều và có màu xanh nhạt. Phần nhô ra nhấp nhô, không đều và các cụm vi nhung mao ngắn trên bề mặt tế bào HCL có thể thấy rõ dưới kính hiển vi. Nhuộm hóa mô miễn dịch các kháng nguyên bề mặt tế bào B cho thấy kết quả tương tự xét nghiệm dòng chảy tế bào. Nhuộm reticulin thường có kết quả dương tính từ trung bình đến dương tính mạnh và xác định tình trạng xơ hóa tủy xương. Mặc dù nhiều bất thường về di truyền đã được mô tả nhưng không có bất thường nào được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán HCL. Tuy nhiên, sàng lọc đột biến BRAF V600E có thể hữu ích về mặt chẩn đoán trong một số trường hợp và được đưa vào đánh giá trước điều trị để giúp hướng dẫn quản lý bệnh nhân.
Hình 1: Hình ảnh tế bào HCL trên phết máu ngoại biên
(Credit: Internal Medicine. Nov 2016. doi: 10.2169/internalmedicine.55.6668. CC BY-NC-ND 4.0)
Điều trị
Đối với những bệnh nhân HCL không có triệu chứng, phương pháp chờ đợi và theo dõi là khả thi với sự tư vấn thích hợp về nguy cơ nhiễm trùng và các triệu chứng tiến triển của bệnh. Bệnh nhân có triệu chứng nên được điều trị.
Điều trị bằng chất tương tự purine (cladribine hoặc pentostatin) có hoặc không có rituximab là chiến lược phổ biến nhất được các bác sĩ lâm sàng sử dụng. Cladribine và pentostatin ức chế DNA polymerase và adenosine deaminase, ngăn ngừa sửa chữa DNA và thúc đẩy tổn thương DNA dẫn đến chết theo chu trình tế bào của các tế bào HCL. Bệnh nhân mắc HCL đáp ứng rất tốt với điều trị bằng pentostatin hoặc cladribine đơn độc với tỉ lệ lui bệnh lên đến 87%–100% bệnh nhân. 70-80% bệnh nhân duy trì được sự lui bệnh ở thời điểm 10 năm. Các nghiên cứu gần đây nhận thấy hiệu quả của việc bổ sung rituximab sớm trong điều trị tấn công kết hợp với cladribine có thể làm đáp ứng sâu hơn và kéo dài hơn. Chất tương tự purin khác là fludarabine được nghiên cứu là hiệu quả và an toàn khi kết hợp với rituximab khi điều trị cho những bệnh nhân HCL tái phát/ kháng trị. Các tác nhân nhắm vào các con đường bệnh sinh phân tử của HCL đang được nghiên cứu và một số đã chứng minh được tác dụng đáng kể, hứa hẹn kết quả khả quan ở những bệnh nhân mắc bệnh tái phát. Chẳng hạn như vemurafenib, dabrafenib ức chế BRAF, thuốc ức chế tyrosine kinase của Ibrutinib Bruton, thuốc ức chế Trematinib, selumetinib ức chế MAPK (protein kinase hoạt hóa mitogen), moxetumomab pasudotox kháng CD22 có ái lực cao.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Martin S Tallman, MD, Jon C Aster, Clinical features and diagnosis of hairy cell leukemia, Uptodate, march, 2023.
2. Jain P, Pemmaraju N, Ravandi F. Update on the biology and treatment options for hairy cell leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2014 Jun;15(2):187-209.
3. T. Robak1, E. Matutes2, D. Catovsky, Hairy cell leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v100 –v107, 2015.
4. Troussard, X., Maître, E., & Cornet, E. (2022). Hairy cell leukemia 2022: Update on diagnosis, risk-stratification, and treatment. American journal of hematology, 97(2), 226–236.
5. Andres Mendez‑Hernandez1, Krishna Moturi1, Valeria Hanson, Hairy Cell Leukemia: Where Are We in 2023?, Current Oncology Reports (2023) 25:833–840.
ThS. BS. Đào Thị Thu Hiền – BS.CKII. Huỳnh Thiện Ngôn