1. Giới thiệu:

− Hội chứng POEMS là một hội chứng cận ung hiếm gặp do rối loạn tương bào tiềm ẩn. Trường hợp đầu tiên về hội chứng POEMS được mô tả vào năm 1938 ở một người bệnh mắc bệnh lí thần kinh tự động, u tương bào đơn độc, tăng sắc tố và tăng protein trong dịch não tủy. Vào 1980, thuật ngữ viết tắt hội chứng POEMS được lần đầu đặt ra bởi Bardwick và cộng sự, thuật ngữ viết tắt bao gồm: Tổn thương đa dây thần kinh (Polyneuropathy), lớn các tạng (Organomegaly), bệnh lí nội tiết (Endocrinopathy), tăng protein đơn dòng (Monoclonal protein) và các biến đổi ở da (Skin changes). Đây là hội chứng đa hệ thống với cơ chế bệnh sinh chưa rõ ràng. Hầu hết người bệnh khởi đầu bằng tổn thương thần kinh ngoại biên tiến triển và có rối loạn tương bào đơn dòng. Do biểu hiện lâm sàng đa dạng, việc chẩn đoán thường bị trì hoãn trung bình từ 12 đến 16 tháng, dẫn đến gia tăng đáng kể tỉ lệ tàn tật và gánh nặng kinh tế y tế.

− Điều trị hội chứng POEMS nhằm cải thiện chức năng cơ quan và kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS: Progression free survival). Những tiến bộ trong kéo dài thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival) đã đạt được trong hai thập kỷ qua. Nhận thức sớm về bệnh giúp thúc đẩy hoàn tất các xét nghiệm cần thiết, tránh bỏ sót chẩn đoán trước khi tổn thương không hồi phục xảy ra.

− Hiện chưa có hướng dẫn điều trị chuẩn hóa cho POEMS. Quản lí hiệu quả cần kết hợp điều trị nhắm đích tương bào và kiểm soát các biến chứng hệ thống. Đánh giá đáp ứng đòi hỏi chuyên môn đa lĩnh vực và nhiều công cụ theo dõi.

− Bài viết này cung cấp kế hoạch tiếp cận toàn diện cho bác sĩ lâm sàng từ biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, quy trình chẩn đoán và lựa chọn điều trị ban đầu.

2. Cơ chế bệnh sinh:

− Cơ chế bệnh sinh của hội chứng POEMS hiện vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Các đặc điểm giúp phân biệt POEMS với đa u tủy gồm: (1) triệu chứng nổi bật là bệnh lí thần kinh, rối loạn nội tiết và quá tải tuần hoàn; (2) ít biểu hiện đau xương, thâm nhiễm tương bào trong tủy xương hoặc suy thận; (3) nồng độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) tăng cao; (4) tổn thương xương dạng xơ cứng gặp ở phần lớn trường hợp; (5) tiên lượng sống tốt hơn và (6) chuỗi nhẹ lambda chiếm ưu thế.

− Cho đến nay, VEGF là cytokine tương quan tốt nhất với mức độ hoạt động của bệnh mặc dù nó không phải là nguyên nhân gây ra bệnh dựa trên các kết quả khác nhau được quan sát thấy khi sử dụng liệu pháp kháng VEGF. Ngoài ra, VEGF có đích là các tế bào nội mô, chúng gây ra sự gia tăng tính thấm thành mạch một cách nhanh chóng và có thể đảo ngược, điều này rất quan trọng trong sự tạo mạch. VEGF được tiết ra bởi nhiều loại tế bào, bao gồm nguyên bào xương, tế bào trong mô xương, tế bào khối u (bao gồm tương bào) và mẫu tiểu cầu/tiểu cầu. Một quan sát đáng chú ý là cả tương bào đa dòng và tương bào đơn dòng đều có mức VEGF nội bào cao như nhau mặc dù các tương bào đơn dòng có mức biểu hiện IL-6 nội bào cao hơn. Cả IL-1β và IL-6 đều được chứng minh là kích thích sản xuất VEGF. Ngoài ra, IL-12 cũng được chứng minh là có tương quan với hoạt động của bệnh. Người ta biết rất ít về đặc điểm của tương bào trong hội chứng POEMS, ngoại trừ đặc trưng hơn 95% mang chuỗi nhẹ lambda và thường sử dụng gen IGLV1. Một số bất thường di truyền như mất nhiễm sắc thể 13 và các chuyển đoạn đã được ghi nhận, song hồ sơ di truyền hiện vẫn chưa nhất quán.

 

Hình 1: Cơ chế bệnh sinh của hội chứng POEMS được đề xuất

− Gần đây, các nghiên cứu giải trình tự toàn bộ exome đã phát hiện 308 đột biến soma tại 285 gen, trong đó giải trình tự mục tiêu xác định 20 đột biến lặp lại tại 7 gen: KLHL6, LTB, EHD1, EML4, HELPHL1, HIPK1 và PCDH10. Không ghi nhận đột biến tại các gene điều khiển thường gặp trong đa u tủy. Phân tích RNA cho thấy POEMS có hồ sơ phiên mã đặc trưng, khác biệt với bệnh tăng gammaglobulin đơn dòng chưa rõ ý nghĩa và đa u tủy. Ngược lại, một nghiên cứu khác đã xác định 11 gen liên quan đến bệnh amyloidosis chuỗi nhẹ và đa u tủy (BIRC3, LRP1B, KDM6A và ATM) bằng cách sử dụng giải trình tự gen. Nghiên cứu này gợi ý những điểm tương đồng có thể có trong hồ sơ đột biến giữa hội chứng POEMS với u tủy hoặc bệnh amyloidosis, dù phổ biến thể đột biến trong POEMS không đồng nhất. Hiện tại, không có chỉ điểm về gen nào có thể dự đoán khả năng sống còn trong POEMS.

3. Triệu chứng lâm sàng:

− Triệu chứng lâm sàng của hội chứng POEMS rất đa dạng, biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau. Tần suất xuất hiện các triệu chứng trong hội chứng POEMS được mô tả trong bảng 1.

Bảng 1: Tóm tắt tần suất xuất hiện các triệu chứng trong hội chứng POEMS dựa trên loạt nghiên cứu hồi cứu lớn

− Trong hội chứng POEMS, triệu chứng thần kinh phổ biến nhất với tần suất xuất hiện gần như 100%. Do đó, đa số người bệnh ở giai đoạn đầu khởi phát bệnh sẽ đến với các bác sĩ chuyên khoa thần kinh và hơn một nửa bị chẩn đoán nhầm thành bệnh lí viêm đa dây thần kinh hủy myelin mạn tính (CIDP: Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy). Tuy nhiên, việc đánh giá kỹ đặc điểm các triệu chứng thần kinh cũng như diễn tiến bệnh có thể góp phần giúp phân biệt hội chứng POEMS với các bệnh lí thần kinh khác. Bệnh lí đa dây thần kinh trong hội chứng POEMS có những đặc điểm riêng như thường khởi phát bán cấp trong nhiều tháng với biểu hiện tê, rối loạn cảm giác và sau đó là yếu cơ. Yếu cơ đối xứng, thường bắt đầu ở đầu ngón chân, sau đó tổn thương tiến triển lan dọc hướng lên trên và bàn tay chỉ bị ảnh hưởng khi bệnh lí thần kinh tiến triển đến gối. Triệu chứng yếu cơ nổi bật ở tính chọn lọc ngọn chi và khác với viêm đa cơ hay CIDP ở điểm nó không có yếu cơ gốc chi ở giai đoạn sớm

− Các triệu chứng khác gợi ý POEMS gồm: mệt mỏi, sụt cân không rõ nguyên nhân, gan lách hạch to, huyết khối vô căn và các biểu hiện suy tuyến sinh dục. Đái tháo đường và bệnh lí tuyến giáp có thể đi kèm nhưng không đặc hiệu chẩn đoán.

− Phù ngoại vi rất phổ biến, bao gồm cổ trướng (7%–54%), tràn dịch màng phổi (3%–43%), tràn dịch màng tim (1%–64%). Tình trạng này ít đáp ứng với thuốc lợi tiểu. Phù gai thị không liên quan đến tăng áp lực nội sọ gặp ở 30%–40% ca. Một số trường hợp ghi nhận đột quỵ và viêm màng não vô khuẩn.

− Tổn thương da xuất hiện trên 70% người bệnh. Các biểu hiện bao gồm: tăng sắc tố da (46%–93%), rậm lông (26%–74%), ngón tay dùi trống (5%–49%), móng trắng, đổi màu đầu chi, xanh tím đầu chi (19%) và xơ cứng da ngón tay (5%–43%). U máu cầu thận là đặc trưng nhưng hiếm gặp.

 

Hình 2: Biểu hiện của hội chứng POEMS. (A) Phù đĩa thị. (B) Thay đổi da bao gồm móng trắng và tím tái. (C-E) Tổn thương xương do tiêu xương hỗn hợp trên X quang thường quy (C) và CT scan (D và E).

4. Triệu chứng cận lâm sàng:

− Các xét nghiệm cần được thực hiện ở người bệnh nghi ngờ mắc hội chứng POEMS được trình bày trong 

Bảng 2: Xét nghiệm chẩn đoán hội chứng POEMS lần đầu hoặc tái phát

− Rối loạn tương bào đơn dòng: Cần xác định bằng điện di protein, điện di miễn dịch cố định huyết thanh/nước tiểu và định lượng chuỗi nhẹ tự do huyết thanh (SFLC). SFLC không thay thế được điện di trong các trường hợp hoạt hóa tương bào đa dòng. Sinh thiết tủy hoặc tổn thương xương tăng hấp thu FDG giúp xác định mô học. Rối loạn này có thể khu trú ở một hay nhiều khối u tương bào đơn độc. Dưới 30% trường hợp có bệnh Castleman kèm theo, cần phân biệt kỹ bằng sinh thiết hạch.

− VEGF: VEGF huyết thanh >1000 pg/mL là dấu ấn sinh học đặc hiệu cao cho POEMS. Nồng độ huyết thanh cao gấp 10 lần huyết tương. Các yếu tố gây dương tính/âm tính giả cần được loại trừ (thiếu sắt, dùng corticoid). Hiện không có cytokine nào thay thế được VEGF trong chẩn đoán POEMS.

− Tổn thương xương: Chiếm tỉ lệ cao, thường là tổn thương xơ cứng nhỏ <1 cm ở xương trục. CT hoặc PET-CT nhạy hơn X-quang thường quy. Các tổn thương tăng hấp thu FDG nên được sinh thiết để xác nhận chẩn đoán khi cần.

− Não và tủy sống: Dày màng não được phát hiện ở khoảng 70% trường hợp trên MRI não có gadolinium. Đặc điểm này không phổ biến trong CIDP. Tuy nhiên, hình ảnh học chỉ nên thực hiện khi có chỉ định lâm sàng.

− Mật độ xương: Giảm do suy sinh dục, dùng steroid hoặc giảm vận động. Đo hấp thụ tia X năng lượng kép giúp đánh giá và chỉ định điều trị bisphosphonate hoặc hormone thay thế.

− Tim phổi: Tràn dịch màng tim và tăng áp động mạch phổi không đặc hiệu nhưng gợi ý POEMS hơn CIDP. Tăng áp phổi là yếu tố tiên lượng sống còn. Đo áp lực hít vào qua mũi và chức năng hô hấp giúp đánh giá sức cơ hô hấp và nhu cầu can thiệp chuyên sâu.

− Dẫn truyền thần kinh/EMG: 70% trường hợp POEMS đáp ứng tiêu chuẩn điện sinh lí của CIDP. Tuy nhiên, cần phân biệt vì điện sinh lí POEMS mang tính đặc trưng. Việc xác định bệnh lí đơn dòng kèm theo là chìa khóa phân biệt POEMS và CIDP.

5. Chẩn đoán:

− Chẩn đoán xác định hội chứng POEMS được dựa trên sự tổng hợp các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm (Bảng 3).

Bảng 3: Các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng POEMS

6. Điều trị:

− Do đây là bệnh lí hiếm gặp nên chưa có hướng dẫn chính thức về điều trị hội chứng POEMS và hiện nay các phác đồ điều trị u tủy thường được áp dụng. Một số chiến lược điều trị hội chứng POEMS đã được đưa ra bởi các Hiệp hội Huyết học lớn trên Thế Giới (bảng 4). Theo đó, những người bệnh được chẩn đoán hội chứng POEMS sẽ chia thành 2 thể bệnh: hội chứng POEMS khu trú (không tăng tương bào trong tủy xương và ít hơn 3 tổn thương xương) và hội chứng POEMS hệ thống (có tăng tương bào trong tủy xương và/hoặc có từ 3 tổn thương xương trở lên). Ở nhóm hội chứng POEMS khu trú thì phương pháp xạ trị vùng tổn thương có thể giúp kiểm soát bệnh. Ở nhóm hội chứng POEMS hệ thống, việc lựa chọn liệu pháp điều trị phụ thuộc vào khả năng ghép tế bào gốc tự thân (autologous stem cell transplantation: ASCT) của người bệnh. Đối với những người bệnh đủ điều kiện, hóa trị kết hợp với ASCT là phương pháp được ưu tiên với kết cục lâu dài ấn tượng được công bố trong một số nghiên cứu lớn. Ở những người bệnh không đủ điều kiện ghép, các phác đồ hóa trị chứa các nhóm thuốc điều hòa miễn dịch (IMiDs: imumunomodulatory agents), nhóm thuốc ức chế proteasome (Pis: proteasome inhibitors), nhóm kháng thể đơn dòng chống CD38 (anti-CD38),… được cân nhắc lựa chọn tùy vào trường hợp cụ thể. Trên người bệnh biểu hiện bệnh lí đa dây thần kinh nổi trội, các phác đồ chứa thalidomide và bortezomib (PIs) thường bị lo ngại do tác dụng phụ trên thần kinh và có thể làm trầm trọng hơn các triệu chứng thần kinh sẵn có, do đó phác đồ chứa lenalidomide thường được ưu tiên. Theo báo cáo một thử nghiệm giai đoạn II của Li và cộng sự trên 41 người bệnh điều trị 12 chu kỳ Rd có tỉ lệ đáp ứng thần kinh là 95%, tỉ lệ đáp ứng VEGF là 83%, tỉ lệ đáp ứng huyết học hoàn toàn là 46%. Các thuốc ức chế VEGF như bevacizumab phù hợp với cơ chế bệnh sinh nhưng liên quan đến việc tăng tỉ lệ tử vong và không được sử dụng. Daratumumab, kháng thể đơn dòng kháng CD38, là một lựa chọn hấp dẫn khác nhưng dữ liệu ủng hộ việc sử dụng còn hạn chế.

Bảng 3: Chiến lược tiếp cận điều trị hội chứng POEMS

− Điều trị hỗ trợ: Huyết khối động mạch và tĩnh mạch xảy ra ở khoảng 40% người bệnh tại thời điểm chẩn đoán hoặc trong giai đoạn điều trị tích cực, liên quan đến bệnh nền, tình trạng bất động do tổn thương thần kinh, và các thuốc như steroid hoặc IMiDs. Nguy cơ cao nhất xảy ra trước điều trị và khi bệnh còn hoạt động. Hội Huyết học Hoa Kỳ khuyến cáo dự phòng huyết khối bằng thuốc chống đông đường uống trực tiếp phối hợp thuốc kháng tiểu cầu (aspirin hoặc clopidogrel), tiếp tục cho đến khi có đáp ứng lâm sàng và VEGF <1000 pg/mL, sau khi cân nhắc nguy cơ chảy máu. Dự phòng nhiễm trùng cần tuân theo hướng dẫn địa phương. Bisphosphonates có thể được cân nhắc ở người cao tuổi, người bệnh dùng steroid hoặc có suy giảm nội tiết. Việc tối ưu hóa nội tiết, phục hồi chức năng và dự phòng huyết khối sớm góp phần duy trì sức khỏe và chức năng toàn diện. Vật lí trị liệu và trị liệu nghề nghiệp hỗ trợ cải thiện vận động, tim mạch và hô hấp.

7. Kết luận:

− Hội chứng POEMS bao gồm: Tổn thương đa dây thần kinh (polyneuropathy), lớn các tạng (organomegaly), bệnh lí nội tiết (endocrinopathy), tăng protein đơn dòng (monoclonal protein) và các biến đổi ở da (Skin changes). Đây là một bệnh lí hiếm gặp, đặc trưng bởi sự hiện diện của rối loạn tương bào đơn dòng và bệnh thần kinh ngoại vi cùng với các triệu chứng toàn thân khác.

− Nguyên nhân của hội chứng POEMS do sản xuất quá mức mãn tính của các cytokin tiền viêm và VEGF.

− Người bệnh không tăng tương bào trong tủy xương và ít hơn 3 tổn thương xương nên được điều trị bằng xạ trị. Người bệnh có tăng tương bào trong tủy xương và hoặc có từ 3 tổn thương xương trở lên hoặc có các triệu chứng nghiêm trong nên được hóa trị toàn thân hay ghép tế bào gốc tự thân.

− Chẩn đoán sớm và điều trị đúng sẽ tăng thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Tài liệu tham khảo:

1. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2021 update on diagnosis, risk‐stratification, and management. American journal of hematology. 2021;96(7):872-888.

2. D’Sa S, Khwaja J, Keddie S, et al. Comprehensive Diagnosis and Management of POEMS Syndrome. HemaSphere. 2022;6(11):e796.

3. Suichi T, Misawa S, Beppu M, et al. Prevalence, clinical profiles, and prognosis of POEMS syndrome in Japanese nationwide survey. Neurology. 2019;93(10):e975-e983.

4. Keddie S, Foldes D, Caimari F, et al. Clinical characteristics, risk factors, and outcomes of POEMS syndrome: a longitudinal cohort study. Neurology. 2020;95(3):e268-e279.

5. Li J, Huang XF, Cai QQ, et al. A prospective phase II study of low dose lenalidomide plus dexamethasone in patients with newly diagnosed polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes (POEMS) syndrome. American journal of hematology. 2018;93(6):803-809.

6. D'Souza A, Hayman SR, Buadi F, et al. The utility of plasma vascular endothelial growth factor levels in the diagnosis and follow-up of patients with POEMS syndrome. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2011;118(17):4663-4665.

7. Liu M, Zou Z, Guan Y, Li J, Zhou D, Cui L. Motor nerve conduction study and muscle strength in newly diagnosed POEMS syndrome. Muscle & Nerve. 2015;51(1):19-23.

8. Jurczyszyn A, Castillo JJ, Olszewska-Szopa M, et al. POEMS syndrome: real world experience in diagnosis and systemic therapy-108 patients multicenter analysis. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2022;22(5):297-304.