1. Bạch cầu cấp dòng tủy là gì?
Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) là nhóm bệnh lý ung thư tế bào máu tiến triển nhanh gây ra bởi sự chuyển dạng ác tính và tăng sinh không kiểm soát của tế bào gốc dòng tủy biệt hóa bất thường, đưa đến sự tích tụ những tế bào này trong tủy xương. Điều đó dẫn đến tình trạng ức chế sự tạo máu bình thường và thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài tủy xương.
Trong vài năm qua, những khám phá khoa học về sinh học phân tử trong bệnh lý bạch cầu cấp dòng tủy, đã cách mạng hóa sự hiểu biết của chúng ta về nhóm bệnh lý này. Các nghiên cứu đã nhấn mạnh các bất thường sinh học phân tử có yếu tố tiên lượng và ý nghĩa điều trị. Điều này đã dẫn đến việc cập nhật phân loại bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và mở ra các hướng điều trị mới.
2. Phân loại bạch cầu cấp dòng tủy
Một trong những thách thức trong việc phân loại bệnh bạch cầu cấp dòng tủy là làm thế nào để tích hợp triệu chứng lâm sàng, hình thái và di truyền tế bào. Phân loại Pháp – Mỹ - Anh (FAB) năm 1976 về cơ bản dựa vào hình thái tế bào non. Tuy nhiên, các nghiên cứu về kiểu hình và phân tử cho thấy bệnh bạch cầu cấp dòng tủy rất không đồng nhất và đa dạng, vì vậy không thể chỉ được phân loại bởi hình thái tế bào non. Điều này đã thúc đẩy cần có bảng phân loại mới cho nhóm bệnh lý này.
a. Phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo ICC 2022
Theo ICC 2022 phân AML thành năm phân nhóm bao gồm:
AML với bất thường di truyền tái phát
AML có đột biến TP53
AML với đột biến gen liên quan đến loạn sinh tủy
AML với bất thường tế bào liên quan đến loạn sinh tủy
AML phân loại khác
Để đơn giản hóa và tránh nhầm lẫn giữa các phân loại có các đặc điểm di truyền chồng chéo, ICC 2022 không còn phân loại AML sau điều trị và AML liên quan đến loạn sinh tủy; tăng sinh tủy và loạn sinh/tăng sinh tủy thành nhóm bệnh lý riêng biệt.
AML với bất thường di truyền tái phát đã được mở rộng với một số sắp xếp gen mới như đột biến NPM1 và đột biến trong khung bZIP CEBPA.
Đối với phân nhóm AML bất thường di truyền tái phát, ngưỡng tế bào non tối thiểu là 10%. Riêng đối với AML với t(9;22)(q34.1;q11.2) vẫn cần ít nhất 20% tế bào non để phân biệt với bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn tiến triển. Ngưỡng tế bào non 20% cũng áp dụng đối với các AML phân nhóm khác.
Một phân loại AML mới đó là AML có đột biến TP53 với ngưỡng tế bào non là 20% và đột biến mono/biallelic của TP53 bất kể sự khác biệt về kiểu hình và tế bào non. Theo các nghiên cứu đã có, phân nhóm này thường có tiên lượng rất xấu.
AML với đột biến gen liên quan đến loạn sinh tủy và AML với bất thường tế bào liên quan đến loạn sinh tủy thay thế cho phân loại AML liên quan đến loạn sinh tủy trước đây. Các phân loại này đều yêu cầu ít nhất 20% tế bào non. Hình thái loạn sinh tủy không còn là tiêu chuẩn chẩn đoán của AML liên quan đến loạn sinh tủy, do giá trị tiên lượng yếu và sự xuất hiện loạn sinh tủy ngay cả trong những trường hợp không có tiền sử loạn sinh tủy (Ví dụ như AML với đột biến NPM1 hoặc CEPBA).
Khi những xét nghiệm sinh học phân tử đã loại trừ các phân nhóm AML trước đó, thì phân loại AML phân loại khác được chứng nhận. Lưu ý, phần lớn chẩn đoán AML phân loại khác trong tương lai gần sẽ giảm bớt, do các nghiên cứu về sinh học phân tử vẫn tiếp tục bổ sung trong phân loại AML.
Tóm lại, ICC cung cấp phân loại AML dựa trên yếu tố về sinh học phân tử, lâm sàng và các yếu tố tiên lượng liên quan. Trong đó, các yếu tố lâm sàng và các yếu tố tiên lượng liên quan đã không còn vai trò quyết định trong phân loại AML.
b. Phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo WHO 2022:
WHO 2022 đã áp dụng cùng một khung phân loại với ICC với một số khác biệt. Không giống ICC, WHO 2022 đã không xếp Bạch cầu cấp có đột biến TP53 là một phân nhóm riêng biệt. Tuy nhiên, đột biến TP53 vốn được coi là một yếu tố tiên lượng xấu mà có thể ảnh hưởng đến quyết định điều trị.
Hơn nữa, phân loại WHO 2022 bao gồm ít đột biến gen hơn trong phân nhóm AML với các bất thường về di truyền xác định. Cho phép bất kỳ đột biến bialleic (không chỉ đột biến trong khung bZIP) cũng như đột biến monoallelic bZIP để chẩn đoán AML có đột biến CEBPA.
Phân loại WHO 2022 có một sự khác biệt nhẹ trong danh sách các thay đổi nhiễm sắc thể và đột biến gen trong phân nhóm AML liên quan đến loạn sinh tủy.
Cuối cùng, theo tiêu chuẩn WHO 2022, không yêu cầu ngưỡng tế bào non trong chẩn đoán AML với đột biến gen xác định (ngoại trừ AML với BCR/ABL1 và CEBPA).
Vì vậy, cả ICC và WHO 2022 đều có sự sửa đổi đáng kể về ngưỡng tế bào non trong định nghĩa phân loại AML về mặt di truyền. Như đã nếu trên, WHO 2022 không có ngưỡng tế bào non trong phân loại, thì ICC cho điểm cắt tế bào non 10% để phân biệt với loạn sinh tủy. Bên cạnh sự khác biệt đó, thì cả 2 tiêu chuẩn phân loại đều có không sự ranh giới rõ ràng giữa bạch cầu cấp dòng tủy và loạn sinh tủy.
3. Tính mới trong điều trị Bạch cầu cấp dòng tủy
Vào nửa sau của thế kỷ 20, hầu như tất cả các nỗ lực tìm các loại thuốc mới đều thất bại và việc điều trị AML về cơ bản đều dựa vào các phương pháp tiếp cận chung. Lựa chọn chữa bệnh duy nhất cho những bệnh nhân trẻ và khỏe mạnh là hóa trị liệu tấn công bằng cytarabine cộng với anthracycline (phác đồ "3+7"), sau đó là củng cố bằng cytarabine liều cao và nếu có thể, ghép tế bào gốc dị thân.
Ngày nay, việc điều trị của bệnh nhân được cá thể hóa, bằng cách đánh giá bệnh nhân trước điều trị. Bao gồm:
Lâm sàng, tiền căn bệnh lý, cận lâm sàng trước điều trị (tình trạng nhiễm trùng, chức năng gan thận,...)
Tổng trạng bệnh nhân (thang điểm ECOG, CCI)
Tuổi bệnh nhân. Bệnh nhân lớn tuổi được định nghĩa là >= 60 tuổi. Tuy nhiên, không đánh giá độc lập tuổi, mà phải kết hợp với các yếu tố trên
Phân nhóm nguy cơ bệnh lý
Tiềm lực về kinh tế, địa lý và khả năng tiếp cận thuốc điều trị
Ngoài ra, các nghiên cứu di truyền đã chứng minh tính không đồng nhất của AML, đặt nền móng cho các liệu pháp điều trị phù hợp mới. Trong kỷ nguyên mới này, các vấn đề chính trong điều trị AML bao gồm: (i) xác định các đột biến có thể nhắm mục tiêu khi chẩn đoán và tái phát; (ii) lựa chọn phối hợp thuốc thích hợp để tối đa hóa đáp ứng điều trị và khắc phục tình trạng kháng thuốc; (iii) lựa chọn liệu pháp cường độ thấp so với liệu pháp chuyên sâu; (iv) quản lý bệnh tồn dư tối thiểu (MRD) để đánh giá nguy cơ thuyên giảm và tái phát sâu; (v) quản lý các tác dụng phụ mới liên quan đến thuốc; và (vi) lựa chọn bệnh nhân thích hợp cho alloSCT để cải thiện kết quả cấy ghép.
Kể từ năm 2017, một số hợp chất đã được phê duyệt và nhiều hợp chất khác đang được nghiên cứu chuyên sâu. Chúng bao gồm cả thuốc nhắm mục tiêu đột biến gen (thuốc ức chế FLT3, midostaurin và gilteritinib; thuốc ức chế IDH1/IDH2, enasidenib, ivosidenib và olutasidenib) và các hợp chất có hoạt tính rộng (liên hợp kháng thể-thuốc, gentuzumab ozogamicin; công thức liposome của cytarabine. và daunorubicin, CPX-351; chất ức chế con đường Sonic Hedgehog, glasdegib; chất ức chế BCL2, venetoclax).
Bên cạnh những hợp chất mới này, những tiến bộ đáng kể trong liệu pháp cường độ thấp đã đạt được bằng cách kết hợp HMA với venetoclax (HMA/V). Là một giải pháp thay thế cho liệu pháp điều trị tích cực, HMA/V được đặc trưng bởi tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống tốt hơn, đặc biệt ở những bệnh nhân già/không đủ sức khỏe và bệnh tái phát/kháng trị. Với đặc điểm thuận lợi của nó, HMA/V cũng đã được nghiên cứu như một liệu pháp tuyến đầu cho những thanh niên mắc AML có nguy cơ cao, những người không phù hợp với hóa trị liệu chuyên sâu. Cuối cùng, sự ra đời của CC-486 đã mở ra một mùa mới cho liệu pháp duy trì AML, vì nó có liên quan đến kết quả lâm sàng được cải thiện ở những bệnh nhân không đủ điều kiện sử dụng alloSCT, những người ban đầu được điều trị bằng liệu pháp tăng cường.
Bất chấp tiến bộ này, các nhu cầu chưa được đáp ứng vẫn còn trong điều trị bệnh tái phát/ kháng trị và AML có đặc điểm di truyền bất lợi (ví dụ: AML với đột biến TP53 hoặc sắp xếp lại KTM2A). Các phương pháp tiếp cận đầy hứa hẹn bao gồm phác đồ dùng thuốc bộ đôi hoặc bộ ba kết hợp HMA/hóa trị liệu chuyên sâu với venetoclax, APR-246 (một chất kích hoạt p53 đột biến), FLT3, IDH1/2 hoặc thuốc ức chế Menin, hoặc với kháng thể đơn dòng chống lại CD47 (magrolimab) và TIM3 (sabatolimab).
(Nguồn: What’s new in the Classification, Diagnosis an Therapy of Myeloid Leukemias - hemato 2023)